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骨科袁文教授团队Nature communications发文揭示颈椎后纵韧带骨化形成的重要机制

发布时间:2022-07-29 来源: 浏览量: 字号: 字号 字号增大 手机上观看

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20225月,海军军医大学第二附属医院(上海长征医院)骨科颈椎外科病区刘洋、袁文教授团队在国际权威期刊《自然·通讯》(Nature communications,影响因子:14.92)在线发表题为“Small extracellular vesicle-mediated miR-320e transmission promotes osteogenesis in OPLL by targeting TAK1”论著,介绍了袁文、刘洋教授团队在颈椎后纵韧带骨化症发病机制方面的重要研究成果。海军军医大学第二附属医院(上海长征医院)颈椎外科病区徐辰副教授为该论文的第一作者,袁文、刘洋教授为该论文的共同通讯作者。



颈椎后纵韧带骨化症病因不明

后纵韧带骨化症(OPLL)是一种由于后纵韧带组织中异位骨组织的形成,导致椎管及椎间孔狭窄,进而压迫脊髓及脊神经根,出现脊髓损伤及神经根刺激症状的疾病。最早由KeyOppenheimer分别于1838年和1942年以后纵韧带钙化为题进行报道,1967年由Onji等将其正式命名为后纵韧带骨化。该疾病在东亚地区更为常见,其发病率高达2%~4%,而非亚洲人群仅为0.01%~2%由于该疾病起病隐匿,早期后纵韧带骨化患者可能不出现较为明显的临床症状。而当出现症状后则由于脊髓长期的慢性压迫,导致即使行手术治疗后仍存在疗效不确切、致残率高等一系列问题。因此明确该疾病的发病机制,并以此为基础探寻疾病的靶向治疗方法意义重大。


颈椎后纵韧带骨化症患者X线(左)、MRI T2加权(中)以及CT三维重建(右)检查结果显示颈椎C2-C4水平椎管内骨化物占位引起脊髓严重受压变性



然而OPLL的病因复杂,且发病机制尚不明确,通常认为是多种因素共同作用下产生的,其主要包括年龄、饮食、糖钙代谢异常、激素功能障碍基因变异、颈部活动过多以及椎体不稳等因素,其导致骨化物形成的具体分子机制却至今尚未明确。近年来大量研究证实细胞分泌的细胞外微囊泡(Small Extracellular Vesicles, sEV)具有广泛的微环境调节功能,在许多病理及生理过程中扮演了重要角色,其亦可能在OPLL疾病的发病过程中扮演重要角色



细胞外微囊泡引起颈椎后纵韧带骨化的重要机制

目前研究表明颈椎后纵韧带骨化组织的韧带骨化物与正常骨组织在组织层面存在相似性,均与局部成骨细胞的功能活跃密切相关。而课题组前期在针对疾病病理机制的研究过程中,发现病变韧带组织细胞能够在特定条件下转化为成骨前体细胞进而促进骨化物形成。此外,局部韧带组织中的间充质干细胞亦能够分化为成骨细胞进一步促进局部骨化物的形成,但上述病理过程的始动因素尚未明确。

团队通过系统研究,提出了病变韧带组织能够分泌含有疾病特异性microRNA分子的细胞外微囊泡(sEV),影响微环境中韧带细胞以及间充质细胞的成骨转化,促进骨化物在病变韧带组织中形成,成为OPLL疾病发生的重要始动因素。课题组发现OPLL患者后纵韧带细胞能够分泌疾病特异性sEV,并通过其中高表达的miR-320e来影响韧带细胞以及间充质干细胞中TAK1的表达,进而影响了其成骨分化进程,加速局部组织骨形成。与此同时,该sEV来源miR-320e还能够通过影响单个核细胞中TAK1的表达抑制其向破骨细胞转化,进一步影响局部钙盐的过度沉积,有助于骨化物形成。课题组在研究过程中通过利用OPLL疾病模型小鼠(ttw小鼠)验证了OPLL韧带来源sEV的功能以及miR-320e调控骨化形成的机制,揭示了OPLL患者后纵韧带细胞来源sEV能够通过miR-320e/TAK1通路影响局部骨化的重要机制,阐明了OPLL患者韧带组织来源sEV通过影响韧带组织微环境中成骨细胞的形成,从而影响OPLL患者骨化物形成的分子机制,提出了OPLL病变韧带组织特异性sEV成分的致病作用以及潜在靶向治疗的可能。

OPLL患者韧带细胞来源细胞外微囊泡通过调控组织微环境影响后纵韧带骨化的示意图


OPLL患者韧带细胞来源细胞外微囊泡通过miR-320e/TAK1调控细胞成骨分化的分子机制示意图



研究团队在颈椎退行性疾病基础与临床研究方面形成特色


该工作主要由海军军医大学第二附属医院(上海长征医院)颈椎外科刘洋、袁文教授团队完成。该团队长期致力于脊柱退行性变疾病,特别是颈椎病的基础与临床研究,在椎间盘退变、后纵韧带骨化症等颈椎退行性变疾病的机制研究中取得一系列重要成果。团队针对OPLL的相关临床及基础研究成果获得2019年教育部科技进步二等奖,相关成果先后发表于《Nature Communications》、《Theranostics》、《Osteoarthritis and cartilage》、《FASEB journal》、《Arthritis & Rheumatology》,《American Journal of Pathology》等国际知名期刊杂志。

上海长征医院骨科颈椎外科病区在袁文教授、陈华江教授的带领下专注于颈椎伤病的外科诊疗,形成了以颈椎退变性疾病、颈椎畸形、颈椎外伤以及颈椎感染为特色的临床诊疗创新体系。自2014年组建以来,秉承“求真务实,知行合一,团结和谐,奋发向上”的科室精神,获得校集体三等功、基层建设先进单位、优秀团支部等一系列荣誉;科室医生26名,90%为博士学位,80%以上有出国留学经历,正高级职称6名,副高级职称12名,人才储备雄厚、梯队合理。学科5年新增科研基金项目59项,其中国家自然科学基金20项;近5年发表SCI期刊论著89篇,5分以上17篇,10分以上4篇。2019年教育部科技进步二等奖、2020年上海市医学科技奖一等奖等科技奖项。2021年授权国际发明专利1项。连续获得第一、第二、第三届“仁心医者-上海市杰出专科医师奖”。

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